新版GMP对空调净化的要求

导读：新版GMP对空调净化的要求 很多制药行业内人士从不同角度讲了，对新版GMP出来以后都进行了深入的研究和关注，但是我们总统起来看，到底新版GMP对我们空调净化提出什么样的完整性的要求？完整起来看，这样对我们掌握我们的专业和建立服务是有好处的。看到的这三条五项还不完整，应该把它整合起来看，新版GMP可以说对我们空气净化提出了的高要求，总的来讲有至少13项要求。

新版GMP对空调净化的要求

    *个要求，对净化空调对级别、系统、气流和监测提出了比过去更高的要求，出现了以大于等于5μm为控制粒径的4.8级的标准，大家听过过有3级、4级，它提出4.8级的标准，对于5个μm的控制，这是从来没有过的。它讲到为了维持相应的洁净度级别，要求无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，这就说明空气洁净技术已成为贯穿GMP全篇的保障生产前过程无菌条件的核心，不是某一点，是全过程的无菌条件的核心，是对环境空气进行全过程无菌控制的*条件。

    我讲这是*条件，讲错了大家可以批评，怎么知道是*条件？翻一下就知道，GMP我们知道叫无菌，药厂什么怕细菌？什么产细菌？一个是人，一个是物体的各种表面，几十年以前就注明了两种，现在还有第三种是空气，这三个是我们菌的对象，要消灭菌就消灭这三种。人就是消毒、洗澡、穿洁净服，戴手套，手不能裸手操作，要戴手套。物体专门有一章，物体表面细菌等各种各样的东西都有，表面消毒变得低一点。空气呢？空气上没有讲别的，就讲了空气净化。

    现在我们去看一看，打出一个表来，这一表罗列了空气的消毒。从单区静电开始，效率是哪来的？是厂家自报的，国家检测中心监测的、招标会上自己说的，是这几个来源。那么单区静电这样一种东西，只有50%的效率，某些产品测试只有20%左右的效率。这个测试是奥运会期间制定的。

    等离子，只有66.7%的效率，有关专家说了，就通过了一个等离子的消毒产品，为什么？因为原理不明确，含什么的等离子？说不清楚，所以就不用了，这是消毒标准主编跟我说的，不是道听途说。

    中药熏蒸，不断地熏，效果是68.2%。

    负离子消毒，咱们上汽地铁车站就是负离子来消毒的，达到72.4%的效果，负离子消毒在电场、紫外、射线和水的撞击下使空气电离而产生，可吸附尘埃等变成重离离子而沉降，但是缺点是风一吹起来有二次扬尘，在空调系统中用处不大。

    纳米光催化，达到了75%，这是厂家自报的，在招标会上，但是美国厂商说只有50%。根据我们的实验结果，有的只有30%，甚至是负的，因为表面的灰尘都不起作用了，这东西不让用了。

    甲醛熏，甲醛是很厉害的，但是甲醛致癌，在上一版消毒中已经禁止使用了，新版GMP更不会使用。

    紫外照，可以杀灭细菌，但是紫外照了以后有问题，它有可能把细菌照死或者照个半死，见了其他光以后又活了，活了以后不一样了，变异了，更厉害了，什么抗生素都不起作用，所以现在发现大医院里头细菌很多，对药的抗药性也多了，所以紫外照不解决问题了。在消毒一章里提到紫外线，而且是第43条讲，不得让紫外线消毒代替化学消毒，这个提法欧盟跟我们是一模一样的，我想我们也不会别出心裁。zui近有教授去美国访问，也讲了这个问题，他们说你们要修订标准，千万不能写此紫外线，德国人去北京做报告也说了，不能在标准里面写紫外线。

电子灭菌灯，物理方法，也是这样的概念，效率不是太好。

    双区静电，某些产品有90%的效果，但是某些产品测试只有60%，但它有问题，电力极和集尘集分开。

    臭氧，91.8%，臭氧现在在新的卫生规范里说了，有人的地方不能用，它到了什么样的浓度才可以用？70%的浓度，所有这些东西，咱们刚才有同志介绍了，前不久在北京我们所召开了一次会议，中国医药设备工程协会召开的会议，因为我们所是一个专业委员会，来的各大市级医院的，有出国考察过的，有参加过GMP编制的，有培训的教师几十位，谈到了空调系统能不能用臭氧消毒，大家一致提出了共识，后来有一位同志去美国进修的，跟美国FDA的人学习，他给我介绍情况，我专门了，空调系统要不要加臭氧消毒？他很形象地把双手一摊，你们为什么要这样多此一举？从美国人来看，要净化再加消毒，没必要，这是老外的话，可能比咱们的话分量足一点。所以告诉大家这个共识，这用不着，要用风来稀释它，因为空气消毒已经过滤过了，如果系统新风过滤再加强，回流以后再加强就不用加了，空调系统像之前讲的在风口之外了，没有吸进去就没有细菌繁殖。表面怎么样？有细菌，表面细菌用化学试剂一擦就消毒了。还有今年5月在北京德国专家跟我们讲了，进了细菌怎么办？他说既然有细菌了，意思是在背面，5分钟就死亡，当然就我看的情况5分钟长一点，可能50分钟、5小时死掉了，如果干风吹，没有水、没有营养，细菌不死才怪。所以对我们净化来讲，他会掉下来活着的是外行话，我们要把它灭死，为什么不在航空站上用、空间站上用？那样的消毒办法不合理。所以这些东西根据从美国以及学这个的GMP的人回来，讲美国专家的意见，根据我们以前的意识和体会，只有真正做到了净化，没有别的方法。所以从GMP看不出来，GMP是把我们的空气净化当作了*的控制全过程无菌条件的手段，好事还是坏事？把你抬起来了，抬不好摔下来是坏事。

    高中效过滤器，接下来空气净化系统为什么？你看咱们高中效过滤器，它可以达到92-98%的效率，这个数值都一致通过，别讲的方法都不是一致通过，要经过几个小时的循环，还有除菌和除尘，有的是这样的，有的是那样的，又是除菌又是除尘，没有什么副作用，效率比较高，是一次通过的。

    过滤器，物理阻隔，*，一次性，卫生部消毒规范指出洁净室空气灭菌只用空气净化过滤方式，阻力大。从这看来，GMP把我们的技术当作技术，我们的空气净化可以承担这个重任，你找不出第二个了。这是*个要求。

    第二个要求，对于无菌药品，不但要求应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别，也就是要实现静态级别，而且要求每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，动态就是工作状态，条件很复杂。尤其是动态标准，对洁净空气，动态和静态还不一样，更高了，所以洁净空气要求不一样了，气流均匀性要求不一样了，人员的出入管理和来回出入等都提出了更高的要求，因为对我们提出要求来讲，顺便对这个问题提出了更高的要求，气流方式要注意更好了，有的可能要成流了，还要控制了等等，所以第二个要求是关于动态要求。

    第三个要求，对高风险的操作区（如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓶和敞口西林瓶区以及无菌装配或连接操作的区域）的背景环境，提出了比过去高100倍的洁净要求，如何实现是一大难题。我们现在提的不一样。这高100倍不是闹着玩的，现在我们不谈对不对，有没有道理也不谈，谈也无济于事了，以前谈过了，现在我们谈的是怎么样去zui少地投资、zui少的能量、zui简单实现它，过了时间这个考验再说。我们技术只能这样，不可能把法律法规改过来，所以我们不谈它怎么样、对不对、有没有需要。我们只看时间，有好几种情况刚才有同志介绍，A区是封闭到底的，还有一种是封到一半高一点的或者1/3一点的，这些情况不一样，根据不一样的情况难得要求也是不一样的。B区密封到底是不是到低？如果到底了A区空气对B区空气有什么贡献？没什么贡献了，这个时候按照原来的均匀分布的计算，是计算不出来的，几百次。按照老的计算也比较大，为什么？原来我们没有遇到过这个问题，叫乱流改级，乱流改级的问题是主流区里要扩大，这的学问很大，扩大以后好处多多，原来我们在方法里面讲的是系数，一个风口额定18次，按这个计算的系数。如果我不这么算，或者是我要扩大主流区一倍，那这样系数降低了，降低了很多很多。但这种情况之下，B区是要48次，标准状况要切记，现在我讲特殊情况才满足。怎么来的？在我的新出版的书里面有全面的介绍，怎么算出来的？为什么这个系数要这么取？因为这方面是我搞出来的我知道，在我的书里也有介绍。条件是扩大主流区工作截面，扩大主流区以后，是否要80倍以上，那很厉害，按照额定功率来做的，扩大主流区以后结果就不同了。假如A区不到底，这样算下来的结果也有保守的做法，A区面积占到整个房间的1/5，外面区不用数，这在我们设计里面也遇到了情况。这样的情况大家想一想意义多大，本来我们大家简直是没法弄了，现在告诉我们，我们基本上可以解决，我们有的课题还要做，这是很有意义的东西，今天我讲的结果可能还有一定的变化情况，大家回去以后要做些论证或者是考虑，如果是拿出了完整的报告出来了，那成果就非常大了。源头是欧盟出了方法，他们就是一句话，按照我们国内写标准，如果没有方法垫底，就像银行一样没有银行储备是不能套票的，没有跟着这个是不能写的，什么时候达到？不是说标准不能写，大家编不编都知道，现在标准是什么样的搞不清楚，你可以写出来再去摸索。所以现在可以告诉大家这个问题获得了初步的解决。

    第四个要求，对层流区工作台截面风速提出了98版GMP提的要求，什么要求？*是比常规洁净室高的要求，即“层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54米/秒”。大家注意是在它的工作区域，工作区域是有高度的，美国大概是0.75米高，中国的习惯是0.75-1.5米高的工作区，更准确的说是工作面，工作的区域达到1.3米，我们原来的接近值是讲的送风口风要达到0.45米/秒，传统的要0.45米/秒。现在要求0.45米/秒的工作区域，那送风口就不是0.45了，是0.6、0.7了，这是更高的要求了。所以这样的层流A区工作面积要求要输入，因此更加难。

第五个要求，对乱流洁净室的换气次数提出了一种新要求，即在任何运行状态下，洁净区过滤空气的送风应该能满足确保在任何运行状态下有足够的自净能力。也就是说任何情况下都要有足够的自净能力，什么自净能力？后面的话跟着说了，“生产操作全部结束后，操作人员撤离生产现场并经15-20分钟自净后”，洁净区“应当达到”静态级别。就这个要求，既然欧盟已经写了，我们国家也跟着写了，这个要求是间接地告诉我们换气次数，因为自净时间怎么保证？是靠自净的风量口的，风量越大自净时间就越短，我告诉大家经过计算，我的新书里面有，咱们达到静态级别的质是不高的，都比我算下来的自净换气速度要少，自净是多少？我们以前说是300米，早上来了开机我把它叫做开机制定时间，不一定要运行机制，启动了，把它的会议室搞好开始工作。这时间假定大气中融入了10万级，什么概念？这几年我们大气容量降低了，大概是过去的2/3，总的来讲平均程度高于30万。10万套来比较在外面，因为药厂接近厂房，肯定会有垃圾堆积的。在10万级的情况下，开机治理关键技术乱一下，6级的38层，7级要28次，9级是9次，这是开机制定时间。现在GMP要求什么？要求你停机以后20分钟，我们取大的需要20分钟，这样算下结果怎么样？从7级到5级是27.5次。我们的结果既满足直径的需要又满足动态需要。这个数字对于外面来讲，十万级原来是十几次，是因为都从十倍降下来，不管是万还是十万，这也没什么不合理的。

    第六个要求，*次像国外那样，为了始终维持无菌状态，对无菌药品的净化空调系统提出了系统运行的要求：“无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭”，因此，在能耗上、设备机电性能上，管理上都相应有了更高要求。

 第七个要求，对气流的作用提出了超乎专业的要求：“应当能够证明所有气流方式不会导致污染风险并有记录，（如烟雾实验的录像）”，应该证明气流方式不会导致污染风险，怎么证明？比如说烟雾实验的录像，这个要求怎么实现？我们以前做过烟雾或者是丝线来观察气流组织，但是在动态生产厂房要做这个东西，会不会对生产有影响？从专业角度来看，各种气流方式的优缺点、图像，甚至如何设计都已经很成熟了。实在不清楚就加上数模计算，加上数模计算、除特殊的布置方式、特殊的气流组织外一般不再去现场验证。但新GMP仍然提出了这方面的要求，说明由气流引发的交叉污染的担心。怎么样认识气流组织、怎样评价、怎样检测？对气流组织的评价标准没办法定，所以只能凭主观，没有执行的可能性。所以怎么样检测这一部分？对非专业人员更是难题。我们是比较专业的，要对其他人更加摸不着头脑。

    第八个要求，*次提出隔离操作要求，“高污染风险的操作宜在隔离器中完成”，所谓高污染风险是指zui容易受到污染的情况，如灌装口，特别是灌装速度慢、广口瓶、容易长菌的灌装物等等。净化空调技术如何配合隔离器就是一个新课题，当然首先要知道什么是隔离器，什么是关键地区要用隔离器，因此又要知道什么是关键区域。无菌加工区里面打开产品容器的地方，与产品容器相关联的地方，无菌生产区里面密封容器或者是密封装置和机器的接触面，在热流经过以后冷却的时候，任何过滤器连接、打开或者是组装，容器或者是密封装置和机器接触面已清洗完毕，等待灭菌后进入无菌生产区，这个时候都是关键点。但是要设定一个时间点，不能超过两小时。组装以灭菌的设备，这是我刚才讲的关键点，是我们搞空调净化关键的地方，这个地方可能要有隔离器操作，隔离器工艺是很难做的。

    第九个要求，为了不至于对小于等于20粒/立方米的大于等于5μm为力的误判，要求洁净度的空气采样量每点不少于1立方米，这比电子行业的要求还要苛刻。我们GMP要求是0.5个μm，要求就是0，表面上是严格，大是怕有误差。现在它不是0，要求到20个粒/立方米，为什么是20？因为20颗正好是1个可以衡量的关键点数值，这个数值更好是4.8级。这个怎么做？有同志讲一个立方太大了，没有必要，动态要求又不一样，其实动态的相反，动态要看这点能不能生产，我要借这个地方，测了一下走了，走了以后管用吗？走了以后门开着，情况不一样，这个情况都不一样，就像咳嗽一样，说动态监测的应该长时间地大容量地监测，它借这个话又说回来了，动态要也么做，静态是稳定过程，咱们学数学都知道，稳定过程是静态的，它可以满足大小的需要，就是28.3L/分的计算器时的需要，小的是0.2就够了，它是稳定过程的。现在稳定过程是1个立方米，为什么？是为了凑5个μm。这个1立方米已经定出来了，我们没有什么理由不执行。我们看了整个的规范，结果得出一个结论，当用大于等于28.3L/min计数时，按zui少采样点公式计算采样点数目，每个采样点采样一次，每次35.4min。这个问题解决了，当然还有人提到等速采样，我不知道这个是怎么提出来的，提出来的根据怎样等速采样？每一点的采样速度要和气流速度等同，我说办不到。很难做的问题怎么会提出来呢？GMP提出来等速采样是RO91和跟着它提出来的，在我的书里面有详细的解释。关于等速采样的结论，就是在单向流系统中，应当用等速采样，0.54、0.53、0.52、0.51都不一样，当不能或未作等速采样时，如采样速度高于或低于气流速度超过10%，对采样结果必须进行校正，校正就可以了。怎么校正？就是真实采样浓度等于采到的浓度除以计算所得的浓度比。我们计算很多的粒子，实际相差10倍大不大？够大的了，其实差那么大，根据这个去计算，很简单的，对于0.5个μm不用计算，小粒子不怕，对于大粒子，5个μm的，大于0.5公分也不用担心。这个时候误差也不超过5%，5%就不用校正。因为工程还是10%，5%是肯定可以的。这就是吃了定心丸了，可以不用害怕了。那我怎么知道这个是怎样的情况？书里就有告诉你，基本在10%以内。否则你们哪一位同志、哪一个单位都很难去做。

第十个要求，提出了动态监测的要求，动态是多变的、随机的，刚才我讲了必须是多点的、足够的时间、足够的采样量为基础，动态监测必须建立在静态监测合格的基础上。

第十一个要求，提出了表面染菌量指标，这涉及到新的装饰用材、生产、管理、平时的清洁消毒等多项要求，对很多人这是全陌生的，因为以前没有过，所以要去熟悉它，这是新问题。

    第十二个要求，对照明和温湿度提出了适当的要求，而未像GMP（1998）那样给出了不合适的数字，这在后面有说明，这对设计是一种方面。湿度45-60%是很不对头的，冬天45%是怕静电、怕人不舒服，现在说不要那么高，zui怕的是给空气加湿产生细菌，我本人亲自在山东实验，冬天加湿加到40%多一点根本就上不去。我在书里有一个计算，从30%加到40%能量大很多，加很多水，水有很多能量，到45%的人并不舒服，冬天的话30%就够了。所以它没有提要求是好事，原来提要求是不对的。

    第十三个要求，对相邻相通而不同级别房间的压差提出了不小于10Pa的高要求，同级别的相邻房间也应有适当的压差。10Pa很难，怎么办？增加通风量，实际上是离得比较近的，现在我们研究了以后知道，压差有一定值，关起门来纯理论上是0.25Pa，美国人把压差，现在刚性的压差提出标准了，5Pa够了，5Pa一波动出问题了，因为房间太严了，这是个错误的观念，什么地方严？门下流的风，太严了新风进不来了，没有新风量了，要排风了，门一开也没有新风量流出去了，关起门来门缝里头，1个Pa很小，进不来了。为什么是10Pa，这是要探讨的，为什么不是15-25Pa，10-15Pa因为英寸的单位标准是12.5Pa，我们国家的压差系统zui小都是0.5μm，新的欧洲的指南里也写着5Pa可以，欧洲有没改，10-15Pa，12.5Pa感觉挺别扭，我想10-15Pa比较好，所以我们就写大于10Pa，我揣测是这么来的。详细的理论证明过，不多说。从理论讲压差不小以10Pa，超过6Pa以后都没有明确的区别。

   对以上是对新版GMP进行了深刻的解读，而且给我们对*、B级的设计指明了方向，解决了我们设计中的一大难题。

    解1、按照上面的的说法，不用臭氧杀菌？

回答：对，这样的方法不保险，普通手段是可以的，但是比过滤器的效果差远了，新的GMP上写着不得用紫外线，只要是洁净用房都不能用紫外线消毒，但是普通的是可以的，比如说厕所，用紫外线照着可以的。不是说不能用，一般的还是可以用的。

   解惑2、第四个要求我有点不太明白，提到工作区域的送风速度0.36-0.54。

   解答：从高一点的区域里面是0.36-0.54，就是0.45加减20%。

    提问3：这个要求非常高，如果工作面达到这个风速，出口风速肯定要0.7左右，那么这种情况下，会不会产生另外一个问题，就是运行的噪声会加大。

    解答：这是垂直的，搞隔离器里面，大到0.45，如果是敞开的就很难了。

    提问4：如果是敞开的在这样的情况下噪声很高。

    解答：对。

    提问5：现在新版的里面噪声值有提吗？

  解答：没有提，空调是零考虑的，不写。

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